Lecanemab (Leqembi™) en enfermedad de Alzheimer / Lecanemab (Leqembi™) in Alzheimer's disease

INTRODUCCIÓN: La demencia es un término general para un conjunto de síntomas causados por trastornos que afectan el cerebro y tienen un impacto en la memoria, el pensamiento, el comportamiento y las emociones.1 La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y es una enfermedad cerebral degenerativa mortal caracterizada por la pérdida progresiva de habilidades cognitivas como la memoria, el lenguaje, la navegación y la resolución de problemas, y la función física. Los cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer son la aparición de placas difusas y neuríticas, marcadas por depósito extracelular de Aß y ovillos neurofibrilares, compuestos por la acumulación intracelular de proteína tau hiperfosforilada (p-tau), que se supone que conducen al daño y, finalmente, a la muerte de las neuronas. TECNOLOGÍA: Lecanemab (Leqembi™, Lecanemab-irmb) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina gamma 1 (IgG1) humanizado dirigido contra formas solubles e insolubles agregadas de Aß. 10 La acumulación de placas de Aß en el cerebro es una característica fisiopatológica definitoria de la enfermedad de Alzheimer, donde la utilización de este fármaco reduciría las placas de Aß. ¬¬¬¬¬¬ OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de lecanemab (Leqembi™) en enfermedad de Alzheimer. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones para Argentina y la región. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido actualmente está desarrollando su evaluación sobre la tecnología en la indicación mencionada. 20 El panel de expertos del ICER de los Estados Unidos destacó la incertidumbre sobre los beneficios clínicos reales de la tecnología y su valor comparativo respecto a otros tratamiento, y recomendó a aquellos que decidan financiaciar el fármaco diseñar una política clara de precios, acceso e investigación futura. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización acelerada por parte de los Estados Unidos de lecanemab para el tratamiento de personas con enfermedad de Alzheimer, con deterioro cognitivo leve o en la etapa de demencia leve de la enfermedad, se basa en un solo ensayo clínico aleatorizado de fase III. Este estudio mostró que su utilización, comparado con el uso de placebo, podría mejorar al mediano plazo algunas puntuaciones para la estadificación de la demencia y la disminuir las placas de Aß. No se halló evidencia sobre el real beneficio clínico que implicarían estas mejoras y si éstas se mantienen al largo plazo, como tampoco de beneficios sobre otros desenlaces clínicos relevantes para la patología. El tratamiento presentó reacciones adversas sustancialmente mayores respecto a placebo, relacionadas a la infusión y a anomalías en las imágenes por el amiloide con desenlaces serios en personas homocigotas para el alelo APOE ε4. Es importante señalar que las personas incluidas en el estudios de fase III debían tener de 50 a 90 años de edad, diagnóstico deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer con probabilidad intermedia (cumplir con los criterios clínicos básicos del NIA-AA; tener una CDR de 0,5 y una puntuación de CDR Memory Box de 0,5 o más al inicio del estudio; e informar un historial de disminución de la memoria subjetiva con inicio gradual y progresión lenta durante el último año antes de la selección) y demencia leve de la enfermedad de Alzheimer (cumplir con los criterios clínicos básicos de NIA-AA para la demencia probable de la enfermedad de Alzheimer; y tener una puntuación de CDR global de 0,5 a 1,0 y una puntuación de cuadro de memoria de CDR de 0,5 o más al inicio del estudio). No se hallaron evaluaciones económicas y recomendaciones para Argentina y la región. A un a un precio de adquisición anual por persona tratada de USD 26.100 (ARS 7.438.500), un estudio de costo-efectividad determinó que financiar el tratamiento para los Estados Unidos resultaría en valores superiores a los umbrales usualmente utilizados por ese país; mientras que un estudio para 27 países europeos estimó que financiar el tratamiento supondría consumir más de la mitad de los gastos farmacéuticos anuales totales de la Unión Europea.

Memantina para el tratamiento de pacientes con demencia tipo Alzheimer moderada a severa / Memantine for the treatment of patients with dementia type Moderate to severe Alzheimer's

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Salud Mental "Honorio Delgado ­ Hideyo Noguchi"; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: Pacientes con demencia tipo Alzheimer moderada a severa; I: Memantina; C: donepezilo, galantamina, rivastigmina o memantina+donepezilo; O: función cognitiva; actividades de la vida diaria; síntomas neuropsiquiátricos; eventos adversos y mortalidad. A. Cuadro clínico: La demencia tipo Alzheimer (DA) es la forma más común de demencia en personas de edad avanzada, representando aproximadamente dos tercios de los casos de demencia y entre un 60-70% de los casos de deterioro cognitivo progresivo en adultos mayores. En Perú se estima una prevalencia de 7,6% em población rural y 8,5% en población urbana mayor de 65 años. La combinación de terapia farmacológica y no farmacológica constituyen los pilares básicos de tratamiento. Los medicamentos aprobados para el tratamiento de la DA incluyen: donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina. B. Tecnología sanitária: Memantina es un antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato indicado para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer moderada y severa, cuyo mecanismo de acción se postula que está basado em un efecto antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato cerebrales que participan em la transmisión de señales nerviosas relacionadas con la atención, el aprendizaje, la memoria y la conducta. Las reacciones adversas más comunes incluyen mareos, dolor de cabeza, confusión y estreñimiento. Cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde 2003 y de la European Medicines Agency (EMA) desde 2012, bajo la denominación comercial de Namenda®. Em Perú, cuenta con treinta y dos registros sanitarios vigentes y ocho registros sanitarios con vigência prorrogada provisional, bajo diferentes denominaciones comerciales y en presentación de tabletas de 5, 7, 10, 14 y 20 mg, y solución oral de 10 mg/ml. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de memantina para el tratamiento de pacientes con demencia tipo Alzheimer moderada a severa. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó tres revisiones sistemáticas (RS), cinco guías de práctica clínica (GPC) y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: En DA moderada a severa, memantina no fue superior a placebo para la mejora de la función cognitiva, actividades de la vida diaria, y reducción de síntomas neuropsiquiátricos. El perfil de seguridad de memantina fue similar a placebo e inhibidores de la acetilcolinesterasa como donepezilo, galantamina o rivastigmina. Una ETS recomienda considerar el uso de memantina para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer moderada en pacientes intolerantes o con contraindicación a inhibidores de la acetilcolinesterasa, y en la demencia tipo Alzheimer severa. Tres GPC incluyen el uso de memantina en demencia tipo Alzheimer moderada a severa, al igual que inhibidores de la acetilcolinesterasa. Una GPC recomienda el uso de memantina más un inhibidor de la acetilcolinesterasa en demencia tipo Alzheimer moderada a severa, mientras que otra GPC recomienda indistintamente el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina en monoterapia o terapia combinada, sin especificar el estadío de la enfermedad. Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza medio, y la restante como nivel de confianza bajo. Cuatro GPC incluidas obtuvieron una puntuación superior al 80% en la valoración global de la calidad metodológica, mientras que la restante obtuvo una puntuación de 61%.

Donepezilo para el tratamiento de pacientes con demencia tipo Alzheimer / Donepezil for the treatment of patients with dementia type Alzheimer's

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Salud Mental "Honorio Delgado ­ Hideyo Noguchi"; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: Pacientes con demencia tipo Alzheimer; I: Donepezilo (DON); C: galantamina, rivastigmina, memantina o memantina+donepezilo; O: función cognitiva; atividades de la vida diaria; síntomas neuropsiquiátricos; eventos adversos y mortalidad. A. Cuadro clínico: La demencia tipo Alzheimer (DA) es la forma más común de demencia en personas de edad avanzada, representando aproximadamente dos tercios de los casos de demencia y entre un 60-70% de los casos de deterioro cognitivo progresivo en adultos mayores. En Perú se estima una prevalencia de 7,6% em población rural y 8,5% en población urbana mayor de 65 años. La combinación de terapia farmacológica y no farmacológica constituyen los pilares básicos de tratamiento. Los medicamentos aprobados para el tratamiento de la DA incluyen: donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina. B. Tecnología sanitária: Donepezilo (DON) es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa indicado para el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer leve, moderada y severa, cuyo mecanismo de acción se postula que está basado en la mejora de la función colinérgica. Las reacciones adversas más comunes incluyen náuseas, diarrea, insomnio, vómitos, calambres musculares, fatiga y anorexia. DON cuenta com aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde 1996 y de la European Medicines Agency (EMA) desde 1997, bajo la denominación comercial de Aricept®. En Perú, cuenta con veintiún registros sanitarios vigentes y dos registros con vigencia prorrogada provisional, bajo diferentes denominaciones comerciales y en presentación de tabletas de 5 y 10 mg (5). OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de DON para el tratamiento de pacientes con demencia tipo Alzheimer. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó tres revisiones sistemáticas (RS), cinco guías de práctica clínica (GPC) y dos evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: En pacientes con DA leve a moderada, donepezilo mejoró la función cognitiva, la capacidad de hacer actividades de la vida diaria y redujo los síntomas neuropsiquiátricos. Este efecto fue similar a memantina, rivastigmina, galantamina y a la combinación de memantina más um inhibidor de la acetilcolinesterasa. En pacientes con DA moderada a severa, donepezilo no fue superior a placebo en la mejora de la función cognitiva, capacidad de hacer actividades de la vida diaria o reducción de los sintomas neuropsiquiátricos. El consumo de donepezilo en pacientes con DA incrementó en más del 50% el riesgo de sufrir algún evento adverso en comparación con placebo, aunque no se observaron diferencias en el riesgo de eventos adversos serios, riesgo de muerte, bradicardia o riesgo de caídas. Una ETS recomienda el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmina, galantamina) en DA leve o moderada, mientras otra concluye que tienen un impacto modesto en el rendimiento funcional y que la importancia clínica de esta mejora es difícil de predecir. Todas las GPC incluyen el uso de ACi en DA leve a moderada sin una opción preferida. Una GPC recomienda iniciar tratamiento con el medicamento de menor costo, mientras outra recomienda valorar la respuesta clínica los seis meses de iniciado el tratamiento. Dos RS fueron consideradas como nivel de confianza medio, y la restante como nivel de confianza bajo. Cuatro GPC incluidas obtuvieron una puntuación superior al 80% en la valoración global de la calidad metodológica, mientras que la restante obtuvo una puntuación de 61%.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: ADUCANUMABE para doença de Alzheimer / Alert monitoring of the technological horizon: ADUCANUMABE for Alzheimer's disease

DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O aducanumabe (BIIB037) é uma molécula experimental que está sendo desenvolvido para o estágio precoce da DA, com o objetivo de reduzir o acúmulo das placas amiloides no cérebro. É um anticorpo monoclonal humanizado que se liga às placas amiloides e é investigado como um tratamento modificador da doença de Alzheimer. É administrado via infusão intravenosa, mas a dosagem efetiva ainda não foi estabelecida. REGISTRO DA TECNOLOGIA NO MUNDO: O aducanumabe ainda está em fase de investigação pela empresa fabricante e não possui registro em nenhum país. O medicamento está na lista de medicamentos promissores da agência reguladora de medicamentos da Europa (EMA) e receberá suporte dela para acelerar seu desenvolvimento. PESQUISA CLÍNICA: Para coletar informações sobre a eficácia e a segurança do aducanumabe, consideraram-se estudos que testaram o medicamento em seres humanos. Estudos concluídos: Não foram encontrados resultados publicados de ensaios clínicos de fases 2, 3 ou 4 em artigos científicos. Entretanto, foram publicados dois ensaios clínicos de fase 1 (NCT01397539; NCT01677572). Estes avaliaram a segurança e a tolerabilidade do aducanumabe em pacientes com doença de Alzheimer prodrômica, ou seja, a fase inicial da doença, também conhecida como pré-demência. Diante dos resultados de segurança, tolerabilidade e indícios de benefício clínico de definição de dose máxima e sem eventos adversos sérios ou anticorpos anti-aducanumabe obtidos nos estudos de fase 1, as pesquisas prosseguiram para fase 2. Nos estudos clínicos citados, as reações adversas mais comuns foram anomalias em imagens relacionadas a amiloides (ARIA), como derrame e edema (ARIA-E), dor de cabeça, diarreia e infecção respiratória do trato superior. O ensaio clínico randomizado (NCT02434718), também de fase 1 mas com resultados ainda não estão disponíveis, finalizou a coleta de dados para análises em dezembro de 2016. Seu objetivo foi avaliar a segurança e tolerabilidade de infusões intravenosas única e múltiplas de aducanumabe em participantes do Japão com DA leve ou moderada. Estudos em andamento: Até a publicação deste alerta, havia quatro estudos em andamento com o aducanumabe nas plataformas de registro de estudos clínicos analisadas. Dois estudos experimentais de fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados e grupos paralelos, patrocinados pela empresa fabricante, estão recrutando pacientes, com uma estimativa de registro de 1350 pacientes em cada estudo (150 centros de pesquisa por estudo). O objetivo primário desses estudos é analisar a eficácia de doses mensais do aducanumabe na desaceleração do declínio cognitivo e funcional, medido por alterações na classificação da Avaliação da Demência Clínica - Soma das Caixas (CDR-SB) em comparação com o placebo em participantes com DA inicial. Ambos os estudos têm previsão de finalizar a coleta dos desfechos primários em 2019-2020. Outro estudo experimental, multicêntrico, randomizado, placebo-controlado (NCT01677572), patrocinado pela empresa fabricante, está na Fase 1. A população de estudo inclui pacientes com DA prodrômica ou moderada. O objetivo principal será analisar a incidência de eventos adversos do medicamento em diferentes dosagens fixas e escalonadas. O estudo tem duração de 54 semanas, seguido de uma fase de extensão de 388 semanas. O estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, de grupo paralelo, duplo-cego, controlado do aducanumabe (NCT03639987), também patrocinado pela empresa desenvolvedora do medicamento, será realizado em indivíduos com comprometimento cognitivo leve devido à doença ou com demência da doença de Alzheimer moderada. Esse estudo terá duração de 52 semanas e tem como objetivo principal avaliar a segurança da dosagem continuada em indivíduos sem sintomas da doença. Em fevereiro de 2018, a fabricante anunciou que seria necessário acrescentar cerca de 500 pacientes aos estudos de fase 3 com o aducanumabe além daqueles previstos inicialmente. Esse acréscimo teria a finalidade de aumentar o poder estatístico dos estudos. O problema parece ter sido que os ensaios clínicos em curso não estavam dando aos pesquisadores uma indicação clara se o medicamento é eficaz ou não. Mo e colaboradores (2017) realizaram uma revisão sistemática na qual avaliaram a eficácia e segurança do tratamento da Doença de Alzheimer com medicamentos anti-ß-amiloides para a doença de Alzheimer e concluíram que a terapia a longo prazo com estes agentes poderia interferir na resposta imunitária inata dos pacientes. Caso a eficácia do aducanumabe seja demonstrada e o medicamento for registrado, tal tecnologia poderá ser a primeira de uma nova classe medicamentosa que poderá estabilizar a doença de Alzheimer.

Memantina para doença de Alzheimer / Memantine for Alzheimer's disease

CONTEXTO: A doença de Alzheimer (DA) é uma afecção crônica e progressiva que leva à neurodegeneração gradual e demência e se caracteriza por perda cognitiva progressiva, sintomas neuropsiquiátricos (comportamentais) e prejuízo das atividades da vida diária (funcionais) dos doentes. Por meio do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da DA o Ministério da Saúde preconiza tratamento com inibidores das colinesterases ­ donepezila, galantamina e rivastigmina - para melhorar a função cognitiva e o estado clínico geral de pacientes com doença de gravidade leve a moderada. O presente relatório foi elaborado como parte da conduta de revisão do PCDT da DA e tem por objetivo avaliar as evidências de segurança e eficácia de memantina como tratamento da DA leve, moderada e grave. TECNOLOGIA: Cloridrato de memantina. INDICAÇÃO: Doença de Alzheimer (CID-10 G30). PERGUNTA: Memantina é eficaz e segura no tratamento de pacientes com doença de Alzheimer leve, moderada e grave quando comparada a inibidores da colinesterase ou placebo na evolução de sintomas cognitivos, sintomas comportamentais ou neuropsiquiátricos, atividades da vida diária, impressão clínica global e efeitos adversos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/PubMed, Embase e Cochrane Library por meio de estratégias elaboradas com termos específicos para cada base. Foram avaliadas 10 metanálises e 1 revisão sistemática da Cochrane. Dentre os 11 estudos incluídos, sete se referiam ao uso de memantina em monoterapia versus placebo e em 4 se avaliou a combinação de memantina com inibidores da acetilcolinesterase versus inibidores em monoterapia. Entre os estudos nos quais se avaliou a monoterapia com memantina, há um deles no qual se incluem somente participantes com DA leve à moderada, não havendo evidência de eficácia na DA leve, mas pequeno benefício na DA moderada nos desfechos de cognição e impressão clínica global. Em dois destes estudos se avaliou apenas o desfecho de sintomas comportamentais, com benefício em um deles. Dos 4 estudos restantes houve evidência de benefício em todos os desfechos da pergunta PICO, com exceção de 1 estudo em que não houve evidência de benefício em desfechos comportamentais e na impressão clínica global. A avaliação da combinação de memantina com inibidores da acetilcolinesterase versus monoterapia com inibidores da acetilcolinesterase, nos 4 estudos incluídos, mostra evidência de benefício em todos os desfechos (cognição, comportamento, funcional e impressão clínica global); benefício apenas para sintomas comportamentais em 1 e sem benefício para sintomas funcionais em 2 estudos. Sugere-se, dessa forma, a incorporação de memantina combinada a inibidores da acetilcolinesterase nos casos moderados e de memantina em monoterapia nos casos graves de DA. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário estimou quais seriam os gastos decorrentes de uma possível incorporação da memantina no SUS. Foram contemplados os pacientes com a forma moderada da doença além de um aumento da população elegível referente aos pacientes com a forma grave da doença. No primeiro ano, a estimativa foi de aproximadamente R$ 10 milhões, enquanto a estimativa para os 5 primeiros anos após a incorporação foi de aproximadamente R$ 73 milhões. A análise de sensibilidade apontou que os gastos para os 5 primeiros anos podem variar entre aproximadamente, R$ 50 milhões e R$ 131 milhões. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Apesar do tamanho do efeito ser pequeno, ele é significativo e influencia favoravelmente a qualidade de vida dos doentes e cuidadores. Assim a CONITEC, em sua 57ª reunião ordinária realizada nos dias 05 e 06 de julho de 2017, recomendou preliminarmente a incorporação no SUS da memantina combinada aos inibidores da acetilcolinesterase nos casos moderados e da memantina em monoterapia nos casos graves de Doença de Alzheimer conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 34, de 02 de agosto de 2017 referente à recomendação inicial da CONITEC favorável à incorporação de memantina para doença de Alzheimer apresentada pela Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE/MS) nos autos do processo MS/SIPAR nº 25000.063591/2017-11 ficou disponível para contribuições entre os dias 04/08 e 23/08/2017. Ao todo, foram recebidas 22 contribuições, sendo 4 do formulário "experiência ou opinião" e 18 do formulário "técnico-científico". Entre as contribuições recebidas 2 do formulário técnico-científico foram excluídas (9%); 4 apresentavam posicionamento contra ou parcialmente contra a recomendação (18% - 3 técnicas e 1 opinião) e 16 a favor ou parcialmente a favor da recomendação (73% - 13 técnicas e 3 opiniões). Em posicionamentos contrários reforçou-se o baixo efeito do medicamento nos desfechos apresentados nos estudos, mas não foram apresentadas novas evidências que pudessem modificar o parecer inicial, no qual se considerou como relevante o efeito na qualidade de vida dos pacientes e cuidadores como observados nos estudos selecionados para análise. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 31/08/2017 deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação de memantina para doença de Alzheimer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 292/2017. DECISÃO: publicou-se a Portaria nº 49, de 8 de novembro de 2017 por meio da qual se tornou pública a decisão de aprovar a incorporação da memantina para doença de Alzheimer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.(AU)

Verubecestat (MK-8931) / Verubecestat (MK-8931)

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de placas de amiloide extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares los cuales se presentan inicialmente a nivel del hipocampo y posteriormente se extiende a nivel de la sustancia gris cortical. Las placas amiloides, también llamadas placas seniles, resultan del depósito péptidos Aß agregados, que pueden producirse naturalmente mediante divisiones secuenciales de la proteína precursora amiloide (APP) por acción de las enzimas ß (beta) y Y (gama) secretasas. La llamada proteína BACE1 (aspartil proteasa ligada a la membrana) es una enzima ß secretasa que actúa inicialmente en la secuencia de generación de péptidos Aß. Se ha demostrado que su deficiencia suprime la generación de dichos péptidos en modelos de ratón, lo cual ha llevado al desarrollo de fármacos que actúen inhibiéndola. El Verubecestat (MK-8931) es un inhibidor de las enzimas BACE1 y BACE2. La inhibición de la enzima BACE1 interfiere en la cascada de síntesis del amiloide independientemente de la especie y el estado de agregación del amiloide. La inhibición de la proteína BACE es propuesta como una terapéutica a largo plazo para limitar la producción de Aß. EPIDEMIOLOGIA: La demencia constituye un síndrome caracterizado por deterioro de la función cognitiva, generalmente de naturaleza crónica y progresiva. La demencia afecta la memoria, el pensamiento, la orientación, la comprensión, el cálculo, la capacidad de aprendizaje, el lenguaje y el juicio. Existen múltiples causas de demencia, dentro de las cuales el Alzheimer es la forma más común de presentación representando el 60-70 % de los casos, según la Organización Mundial de la Salud. La demencia afecta a nivel mundial a unos 47,5 millones de personas, de las cuales un poco más de la mitad (58%) viven en países de ingresos bajos y medios. Cada año se registran 7,7 millones de nuevos casos y la tendencia va en aumento, en paralelo con la mayor expectativa de vida. RESUMEN DE LA EVIDENCIA: Se realizó una búsqueda en la Food and Drug Administration (FDA) y European Medicines Agency (EMA) sin obtenerse información. En Pubmed la estrategia de búsqueda utilizada fue: Verubecestat [All Fields] sin límites ni restricciones del lenguaje. Dicha búsqueda retornó 6 publicaciones, de las cuales una corresponde a estudios en animales, dos se refieren a los mecanismos de síntesis química y los otros tres son revisiones narrativas. CONCLUSIÓN: De la información disponible sobre los resultados de la fase Ib no se puede establecer el beneficio clínico que implicaría la reducción de los biomarcadores detectados en el líquido cefalorraquídeo. Los estudios fase II/III están en curso y no hay ninguna información de avance sobre sus resultados. No hay ninguna información disponible sobre los beneficios en las escalas de medición propuestas para evaluar resultados clínicos. No se cuenta con ninguna información ni siquiera de resultados clínicos alentadores que sostengan su uso, fuera de un estudio clínico. Es por ahora un tratamiento experimental del cual aún no se conocen resultados que sugieran eficacia clínica. Sin datos y con la fase II inconclusa, su uso queda bajo absoluta responsabilidad del profesional actuante y su ingreso queda sujeto a la evaluación fuera del ámbito de actuación del programa de evaluación de tecnología sanitaria de ANMAT.

Souvenaid para melhora de memória em pacientes com doença de Alzheimer na fase leve / Souvenaid for memory improvement in patients with Alzheimer's disease in the mild phase

CONTEXTO: A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa crônica com deterioração progressiva das capacidades de memória e cognição, acarretando completa dependência até morte prematura. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Alzheimer do Ministério da Saúde abrange tratamento farmacológico para pacientes nas fases leve a moderada (MEEM entre 12 e 24). Estima-se que 142.954 pessoas sejam beneficiadas, considerando estimativas de incidência da DA. TRATAMENTO RECOMENDADO: O PCDT para Doença de Alzheimer do Ministério da Saúde preconiza que os pacientes com suspeita de DA devem ser encaminhados para serviço especializado em Neurologia, Geriatria ou Psiquiatria, para diagnóstico da doença, que também pode ser feito por médico com treinamento na avaliação de demências. O tratamento medicamentoso deve ser prescrito para pacientes que cumpram todos os seguintes critérios: 1) Diagnóstico de DA provável, segundo os critérios do NINCDS-ADRDA; 2) MEEM com escore entre 12 e 24 para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade ou entre 8 e 21 para pacientes com até 4 anos de escolaridade; 3) Escala CDR 1 ou 2 (demência leve ou moderada); 4) TC ou RM do encéfalo e exames laboratoriais que afastem outras doenças frequentes nos idosos que possam provocar disfunção cognitiva: hemograma (anemia, sangramento por plaquetopenia), avaliação bioquímica (dosagem alterada de sódio, potássio, glicose, ureia ou creatinina), avaliação de disfunção tiroidiana (dosagem de TSH), sorologia para sífilis (VDRL) e nível sérico de vitamina B12. Além de uma abordagem multidisciplinar, que envolva os diversos sinais e sintomas da doença, o tratamento medicamentoso compõe o Componente Especializado da Assistência Farmacêutica e é composto por inibidores da acetilcolinesterase como principal linha de tratamento da DA leve a moderada. Ao inibir a enzima, dificulta-se a degradação da acetilcolina, neurotransmissor associado à função de memória. O objetivo do tratamento é de "propiciar a estabilização do comprometimento cognitivo, do comportamento e da realização das atividades da vida diária (ou modificar as manifestações da doença), com um mínimo de efeitos adversos". Os benefícios esperados são a redução na velocidade de progressão da doença e melhora da memória e da atenção. A TECNOLOGIA: Alimento para suplementação de nutrição enteral ou oral: Nome comercial: Souvenaid: Descrição: Composto nutricional constituído de macro e micronutrientes, com quantidades aumentadas de uridina monofosfato, DHA (ácido docosahexaenóico), EPA (ácido eicosapentaenóico), colina, fosfolipídios, ácido fólico, selênio e vitaminas B12, B6, C e E, devendo ser consumido em acréscimo à dieta normal do paciente. Esta composição está registrada como Fortasyn® Connect. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A suplementação com Souvenaid® foi avaliada por três ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo, conduzidos pela empresa fabricante. O estudo prova-de-conceito SOUVENIR I avaliou pacientes virgens de tratamento, com MEEM médio de 24, com suplementação por 12 semanas. Foram observados 40% de melhora de memória em relação à recordação verbal tardia (p=0.026) no grupo tratado. Pacientes com DA na fase mais leve (MEEM 24 ­ 26) apresentaram melhora também na recordação verbal imediata (p=0.033). O teste ADAS-cog, considerado padrão-ouro, não apresentou diferença estatisticamente significativa. Os benefícios não foram mantidos após o período de extensão aberta de 12 semanas. O estudo SOUVENIR II avaliou pacientes com MEEM médio de 25 em suplementação com Souvenaid® por 24 semanas. Os grupos apresentaram trajetória de evolução diferente em relação ao escore-z de memória (p=0.023), mas sem diferença ao final do acompanhamento (p=0.09). O estudo S-Connect, publicado após a submissão para incorporação, avaliou pacientes com MEEM médio de 19,5 e em tratamento farmacológico estável. Não foi observada diferença entre os grupos após 24 semanas de suplementação com Souvenaid® em nenhum dos testes avaliados. Todos os estudos apresentaram adesão superior a 90% e não foram identificados eventos adversos graves relacionados ao produto. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança do Souvenaid® para melhora de memória em pacientes com Doença de Alzheimer na fase leve é baseada em ensaios clínicos controlados por placebo conduzidos pela empresa fabricante. As evidências de eficácia de Souvenaid® apresentadas foram consideradas fracas ou inexistentes e de questionável relevância clínica, sem alterações no curso natural da doença. Além disso, o tempo de seguimento dos estudos foi insuficiente para avaliar a melhora dos pacientes (até 24 semanas) e os poucos benefícios adquiridos durante os estudos não foram mantidos ao final deles. Adicionalmente, os custos e utilidades inseridos na avaliação econômica e de impacto orçamentário possuem alto grau de incerteza. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 10 de abril de 2014 deliberaram, por unanimidade, não recomendar a incorporação do Souvenaid para melhora de memória em pacientes com doença de Alzheimer na fase leve. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 83/2014. DECISÃO: Torna pública a decisão de não incorporar o Souvenaid para melhora de memória em pacientes com doença de Alzheimer na fase leve no âmbito do Sistema Único De Saúde - SUS.

Efectividad y seguridad de donepezilo, galantamina y memantina para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer / Effectiveness and safety of donepezil, galantamine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease

Antecedentes: Descripción de la condición de salud de interés: Las demencias son un grupo de trastornos del sistema nervioso central, caracterizados por alteración de la memoria, de las funciones ejecutivas, déficit cognitivo y cambios en la personalidad. La Enfermedad de Alzheimer es un tipo de demencia de inicio insidioso y progresión lenta, que compromete la memoria, el lenguaje, la personalidad y la función ejecutiva. Descripción de la tecnología: En general los medicamentos empleados en la enfermedad de Alzheimer ayudan a controlar los síntomas y manejar la agitación, la depresión o los síntomas psicóticos (alucinaciones o delirios) que pueden ocurrir cuando la enfermedad progresa. Evaluación de efectividad y seguridad: Pregunta de investigación: ¿Cuál es la efectividad y seguridad de donepezilo, memantina y galantamina comparado con rivastigmina para el tratamiento de la demencia por enfermedad de Alzheimer? La pregunta de investigación fue refinada y validada con base en: autorización de mercadeo de la tecnología para la indicación de interés (registro sanitario INVIMA), listado de medicamentos vitales no disponibles, cobertura de las tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud (POS) (Acuerdo 029 de 2011), revisión de grupos terapéuticos (código ATC: Anatomical, Therapeutic, Chemical classification system), recomendaciones de guías de práctica clínica actualizadas, disponibilidad de evidencia sobre efectividad y seguridad (reportes de evaluación de tecnologías, revisiones sistemáticas de la literatura), uso de las tecnologías (listas nacionales de recobro, estadísticas de prescripción, entre otros), estudios de prevalencia/incidencia y carga de enfermedad y consulta con expertos temáticos (especialistas clínicos), sociedades científicas y otros actores clave. No se identificaron otros comparadores relevantes para la evaluación. Población: Hombres y mujeres adultos con enfermedad de Alzheimer. Conclusiones: La evidencia disponible sobre la eficacia de los inhibidores de acetilcolinesterasa (donepezilo, galantamina y rivastigmina) muestra un efecto sobre la cognición y la funcionalidad de los pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada y severa. Las comparaciones directas disponibles y las comparaciones indirectas no permiten establecer la superioridad de alguno de los inhibidores de colinesterasa. La eficacia de la memantina para el manejo de la enfermedad de Alzheimer moderada en comparación con rivastigmina no ha sido evaluada en experimentos clínicos controlados. El perfil de seguridad de las intervenciones en estudio es similar al del comprador (rivastigmina).